摘 要
《病原学检测阴性肺结核诊断流程(T/CHATA 008—2020)》是依据《WS 288—2017 肺结核诊断》和《WS 196—2017 结核病分类》标准专门针对病原学检测阴性肺结核诊断制定的标准，具有较强的指导性和操作性，有助于规范全国各级各类医疗卫生机构及其医务人员对病原学阴性肺结核的诊断行为。作者详细解读了其制定背景、主要内容和执行中的注意事项，以便该标准更好地应用于临床实践中。
关键词：结核，肺；抗原；细菌；规范；标准解读
中国仍是全球30个结核病高负担国家之一，结核病新发患者数居全球第3位。病原学依据是确诊结核病的金标准，但直到2019年我国肺结核患者的病原学阳性率也仅为45.03%，这说明我国仍有超过50%的肺结核患者病原学检测阴性或缺乏病原学检测结果。对于病原学阴性肺结核，由于其临床症状和体征不典型，缺乏特异性，诊断较为困难，需要在排除其他肺部疾病的基础上，根据患者的影像学表现、临床症状、免疫学检测及组织病理学检查结果进行综合诊断。然而，多项调查显示，我国基层结核病定点医疗机构结核病诊断能力薄弱，部分基层医疗机构病原学检测开展率低，诊断不规范，存在仅依据胸部影像学检查即进行诊断的现象，导致病原学阴性肺结核的过诊率和误诊率均较高。因此，亟需制定专门针对病原学阴性肺结核的诊断流程及标准，以便指导和规范各级各类医疗机构及其医务人员临床诊断肺结核的行为。为满足需求，中国防痨协会于2020年9月22日发布了《病原学检测阴性肺结核诊断流程(T/CHATA 008—2020)》，笔者就此标准的主要内容及执行中的注意事项进行解读，以便相关人员能更好地将该流程应用于临床实践中，使病原学阴性肺结核的诊断更加规范和准确。
一、标准的主要内容
本标准是依据《WS 288—2017 肺结核诊断》和《WS 196—2017 结核病分类》标准对肺结核诊断的相关方法及要求制定的团体标准，是对两个标准中临床诊断病例的诊断流程的细化，由前言、正文及附录三大部分组成。前言部分介绍了本标准起草依据的规则，参与起草的单位及主要起草人。正文分为9个章节，涵盖了病原学阴性肺结核的范围、术语和定义，以及诊断依据、诊断原则、诊断标准、鉴别诊断、诊断流程图、诊断质量控制及评价等内容，详细介绍了诊断病原学阴性肺结核的技术操作流程和要点。附录部分共有4个附录，从标本采集、影像学、诊断性抗感染治疗、鉴别诊断4个方面细化了病原学检测阴性肺结核的诊断操作要点。其中，需要关注的核心内容分为诊断流程及诊断质量控制两大部分。
（一）诊断流程
本标准制定的诊断流程，按时间先后顺序分为4个关键步骤。
1. 问诊：接诊医生对所有就诊患者，均应该仔细询问是否有与活动性肺结核患者的接触史，是否有**、*痰、咯血、胸痛、发热、乏力、食欲减退和盗汗等临床症状，以及症状出现和持续时间、既往抗结核药物治疗史和诊疗经过，并进行相关体格检查。
2. 实验室检查：要求必须对所有就诊患者开展包括涂片、培养和分子生物学等病原学检测。为提高患者病原学阳性检出率，应重视送检标本质量，必要时转诊患者可将标本送至有条件的医疗机构进一步检测。免疫学辅助检查是诊断病原学阴性肺结核的重要依据，要规范开展结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)、γ-干扰素释放试验(interferon-γ release assay，IGRA)、结核抗体检测、结核分枝杆菌特异性抗原皮肤试验等。另外，有条件的医疗机构应同时开展病理学、支气管镜、胸腔积液常规检查，以及糖、氯化物、乳酸脱氢酶等生化检查等。
3. 影像学检查：胸部影像学检查是诊断肺结核常用的检查方法，是肺结核可疑症状者的初筛工具，可以帮助判断结核病灶部位。按病灶部位可分为原发性肺结核、血行播散性肺结核、继发性肺结核、气管及支气管结核和结核性胸膜炎。因病灶类型和性质不同，其影像学特征各有特点。
4. 诊断小组讨论：每个县(区)须成立肺结核诊断小组，每月对新诊断的病原学阴性肺结核患者进行讨论，定期对在治的病原学阴性肺结核患者进行讨论，并将讨论结果及相应处理措施详细记录在病案中。
（二）诊断质量控制
本标准从诊断流程、诊断依据、实验室检查、影像学诊断、诊断性抗结核药物治疗等5个方面制定了多项诊断质量控制指标，如病原学阴性肺结核规范诊断流程执行率、符合病原学阴性肺结核诊断依据的患者比例、痰标本合格率、检查3份痰涂片的患者比例、涂片及染色合格率、分枝杆菌分离培养或核酸检查比例、胸部影像学诊断符合率，以及诊断性抗结核治疗完成率等，并列出了《病原学检测阴性肺结核诊断流程检查单》和《病原学检测阴性肺结核诊断依据检查单》，方便各级医疗机构和医务人员评价其检测病原学阴性肺结核的诊断质量。
二、执行中的注意事项
虽然标准中制定了详细的诊断流程，但由于病原学阴性肺结核不具有典型的临床症状和肺部影像学特征，也缺少特异性的实验室检测结果，并需要与多种疾病进行鉴别诊断，致临床诊断病原学阴性肺结核始终是个难点。因而，需要从以下几个方面把握要点，尽可能找到支持最终诊断的依据。
（一）问诊
肺结核的临床特点是起病缓慢，且有20%的患者可无症状或因症状轻微而被忽视。多数病原学阴性肺结核患者肺内结核病变的程度较轻或病灶局限没有形成空洞，症状体征可不明显。但一般情况下，肺结核患者都是有症状的，临床医生应重视详尽问诊。如未发现任何肺结核症状，也未证实有活动性结核病接触史，可优先考虑是否为其他疾病，但仍需谨慎诊断。
（二）实验室检查
1. 提高病原学检查阳性率：病原学检查是确诊结核病的主要依据。目前，已有多种病原学方法广泛应用于肺结核诊断，如涂片抗酸染色、分枝杆菌分离培养、分子生物学和病理学检查等。而分子生物学技术因可明显提高活动性肺结核患者痰液中病原菌的检出率，诊断率可达约50%而被更广泛应用。以临床诊断结果为参照标准，涂片抗酸染色、分枝杆菌固体培养和GeneXpert MTB/RIF检测结核分枝杆菌的敏感度分别为25.68%、51.44%和58.82%，特异度分别为100.00%、100.00%和99.68%。各级结核病定点医疗机构均应该对每一例就诊的疑似结核病患者做到3次涂片、2次培养、1次分子生物学检查的基本要求。对于无痰或未能留取合格痰标本的患者，可采用痰诱导技术帮助患者留痰或行纤维支气管镜采集支气管肺泡灌洗液，均能提高病原学检测阳性率；另外，也应加强对胃灌洗液、尿液、脑脊液、胸腔积液等病原学标本的检测。同时，各级医疗机构应强调病原学检查的质量控制，严格按照标准规范进行结核病标本的采集、储存、运送及实验室操作流程，以不断提高病原学阳性检出率，防止出现假阴性。2. 规范利用结核病免疫学辅助检查：免疫学检查是辅助诊断病原学阴性肺结核的重要依据，常用的细胞免疫学方法有TST和IGRA，前者中度及强阳性的敏感度为76.62%，特异度为32.64%，而后者的敏感度和特异度分别为88.89%和83.06%。而对于将结核抗体检测用于结核病诊断，目前全球观点尚不统一。世界卫生组织相关指南也不推荐结核抗体检测用于结核病诊断，但我国专家认为，结核抗体检测对辅助诊断结核病有一定价值。我国是结核病高疫情地区，人群中结核分枝杆菌感染率高，而免疫学检查仅能帮助我们判断是否有或曾经有过结核分枝杆菌感染，对诊断结核病只有辅助参考意义。因此，免疫学指标需结合临床症状及影像学检查结果综合分析。
（三）影像学检查
肺部影像学表现是病原学阴性肺结核诊断的主要依据，对于有肺结核可疑症状，但胸部X线摄片上无明显阳性表现的患者应进一步行胸部CT检查。有研究表明，约80%的活动性肺结核和89%的非活动性肺结核患者的结核病灶可由CT检查正确区别。尽管如此，由于“异病同影”及“同病异影”现象的存在，即使是病灶发生在肺结核好发部位，并符合多部位、多形态等影像学特征，通常也不能以此确定诊断。对于胸部影像学检查发现的可疑肺结核患者，应充分考虑多种可能性，仔细甄别；同时也应发挥各级肺结核诊断小组的作用，由多名资深医生共同阅片，明确诊断。
（四）鉴别诊断
病原学阴性肺结核的鉴别诊断，主要是根据患者的临床表现、胸部影像学特征、免疫学检查结果，以及诊断性抗结核治疗效果进行综合判断。需要再次强调的是，对于病原学阴性肺结核的诊断，应严格按照诊断标准进行，并由肺结核诊断小组集体共同讨论定诊，充分发挥诊断小组的核心作用。
（五）质量控制指标
对于诊断流程标准中制定的多项评价诊断质量控制的指标，需特别关注“病原学检测阴性肺结核规范诊断流程执行率”和“符合病原学检测阴性肺结核诊断依据患者比例”这两项指标，务必按照前述“质量控制指标”中的主要内容要求严格落实，并要求在每月底完成《病原学检测阴性肺结核诊断流程检测单》和《病原学检测阴性肺结核诊断依据检测单》的填写，以便及时统计指标完成情况。同时，也建议每季度不同县(区)间开展诊断质量互查和评比，加强沟通交流，不断推动所在地区病原学阴性肺结核的诊断质量。最后，省(市)两级结核病定点医疗机构也应成立肺结核诊断小组，并按照标准要求开展指导和培训，落实诊断流程，以评价本机构病原学阴性肺结核的诊断质量。
三、总结
《病原学检测阴性肺结核诊断流程(T/CHATA 008—2020)》标准是在现有的结核病诊断和分类标准基础上，由各级结核病防治、临床、实验室和儿童结核病领域的专家及学者多次讨论修改后，精心编写出来的规范病原学检测阴性肺结核诊断流程的操作手册，具有很强的指导性、实用性和操作性，是各级各类医疗卫生机构及其医务人员诊断病原学检测阴性肺结核的工作指南。相信在此标准的指导下，我国病原学检测阴性肺结核的诊断必将不断规范化，结核病诊疗质量也将进一步提升。
文章来源：中国防痨杂志, 2021, 43(11)：1116-1119 doi：10.3969/j.issn.1000-6621.2021.11.003
作者：杨春龙，周林，陈明亭
作者单位：710100 西安市胸科医院疾病预防控制科(杨春龙)；中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心(周林、陈明亭)
通信作者：周林，Email：zhoulin@chinacdc.cn；陈明亭，Email：chenmt@chinacdc.cn